PROJE TÜRÜ: 1002-Hızlı Destek

PROJE NO: 121R103

PROJE ÖZETİ:

Bir hareket bozukluğu olarak tanımlanan Parkinson hastalığı (PH), bilişsel disfonksiyon, uyku bozuklukları, psikiyatrik belirtiler ve gastrointestinal (Gİ) disfonksiyon gibi birçok motor-olmayan belirtinin de yaygın bir şekilde görüldüğü nörodejeneratif bir hastalıktır. Yapılan çalışmalar, PH patolojisinin enterik sinir sistemi (ESS) içinde de tespit edildiğini ve hatta PH'nin bağırsak-beyin ekseni temelli bir bozukluk olduğunu ifade etmektedir. ESS içinde yer alan enteroglial hücreler (EGCs), beyindeki astrositlerin eşdeğerini temsil eder ve inflamatuvar yanıtın önemli bir bileşenidir. Bu hücreler inflamasyon varlığında aktif hale geçerek S100B gibi kemotaktik faktörlerin salgılanmasını artırır. S100B proteini, hasarla ilişkili moleküler motif (damage-associated molecular pattern, DAMP) olarak davranarak Toll-benzeri reseptör (TLR)’leri uyarır ve proinflamatuvar sinyal yolaklarını aktif hale getirir. Lipofilik bir pestisit olan rotenon, deneysel olarak PH-benzeri patolojiyi taklit edebilmek için in vivo ve in vitro modellerde sıklıkla kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalarda sistemik rotenon uygulamasının hayvanlarda sadece santral sinir sisteminde değil, ESS'de de nöropatolojik değişiklikleri indüklediği, motor ve motor-olmayan belirtilerin yanı sıra Gİ disfonksiyona da neden olduğu gösterilmiştir. Planlanan bu çalışma, daha önce in vivo PH modelinde motor ve motor-olmayan bulguları hafiflettiği gösterilen ve serotonerjik multimodal bir antidepresan olan vortioksetinin enterik patoloji üzerindeki etkilerini in vivo ve in vitro yöntemler kullanarak aydınlatmayı amaçlamaktadır. Bu amaç doğrultusunda, rotenon uygulaması ile PH-benzeri patoloji taklit edilen sıçanların duodenum dokusunda histopatolojik ve immünohistokimyasal incelemeler (Tirozin hidroksilaz, α-sinüklein, serin-129 bölgesinde fosforile olmuş α-sinüklein, TLR-2 ve S100B) yapılacaktır. Daha sonra, sıçanlardan elde edilen enteroglial hücre hattı (ATCC®CRL-2690™)’nda rotenon aracılı inflamasyon tetiklenecek ve vortioksetin uygulaması ile proinflamatuvar sitokinlerin (TNFα, IL-1β ve IL-6) ve inflamatuvar süreçte rol alan diğer moleküllerin (S100B, TLR-2 ve fosfo-NFKB-p65) seviyelerinde meydana gelen değişiklikler belirlenecektir. Rotenonun veya vortioksetinin etkilerinde TLR-2/S100B sinyal yolağının rolünü aydınlatabilmek için hücreler TLR-2 antagonisti ile muamele edilecek ve parametreler yeniden değerlendirilecektir. Böylece, vortioksetinin PH’deki enterik patoloji üzerindeki etkileri ilk defa deneysel bir PH modelinde incelenecek ve EGC’lere rotenon uygulaması yapılarak tasarlanan in vitro model sayesinde PH’deki motor-olmayan bulguların tedavisine yönelik yeni bir yolağın hedef olarak belirlenebilmesi sağlanacaktır.

01/03/2022 → 01/03/2023