PROJE TÜRÜ: BAP
PROJE NO: 2022-04-02-MAP01
PROJE ÖZETİ:
Nörodejeneratif hastalıklar, santral sinir sisteminde meydana gelen lezyonların yanı sıra enterik sinir sisteminde meydana gelen patoloji ile de ilişkilidir. Özellikle Parkinson hastalığı (PH) gibi motor-olmayan bulguların da şiddetini artırarak hastalığa eşlik ettiği nörodejeneratif hastalıklarda, gastrointestinal sistemi etkileyen semptomların hastalığa ait en erken bulgular arasında yer aldığı düşünülmektedir. Yapılan çalışmalar, PH’ye ait patolojik bulguların enterik sinir sistemi içinde de tespit edildiğini göstermektedir. Enterik sinir sistemi içerisinde yer alan enteroglial hücreler (EGCs), beyindeki astrositlerin eşdeğerini temsil eder ve inflamatuvar yanıtın önemli bir bileşenidir. Bu hücreler inflamasyon varlığında aktif hale geçerek kemotaktik bir faktör olan S100B düzeylerini artırır ve ileri glikasyon son ürünleri için reseptör (RAGE) aktivasyonu ile proinflamatuvar sitokinlerin salgılanmasına ve hücre hasarına yol açar. Deneysel olarak PH-benzeri patolojiyi in vivo veya in vitro taklit edebilmek için nörotoksin modelleri sıklıkla kullanılmaktadır. Rotenon, PH’nin motor ve motor-olmayan bulgularını başarılı bir şekilde taklit edebilen bir pestisittir. Literatürde rotenonun santral sinir sisteminde nöronlar ve glial hücreler üzerindeki etkilerini inceleyen çalışmalar olmasına rağmen enteroglial hücreler üzerindeki direkt etkisini aydınlatan bir çalışma bulunmamaktadır. Antidepresanlar, inflamatuvar hastalıklarda yararlı oldukları gerekçesiyle nöroinflamasyon çalışmalarında sıklıkla denenmektedir. Serotonerjik multimodal bir antidepresan olan vortioksetin, antioksidan ve antiinflamatuvar etkilere sahip olabileceği düşünülen değerli bir moleküldür. Bu çalışmanın amacı, daha önce in vivo PH modelinde motor ve motor-olmayan bulguları hafiflettiği gösterilen vortioksetinin, enteroglial hücrelerde rotenon tarafından indüklenen patofizyolojik değişiklikler üzerine olan etkilerini in vitro olarak aydınlatmaktır. Bu amaçla, sıçanlardan dönüştürülmüş enteroglial hücre hattı (ATCC®CRL-2690™)’nda öncelikle rotenon maruziyeti ile inflamasyon tetiklenecek ve vortioksetin uygulaması ile proinflamatuvar sitokinlerin (TNF-alfa, IL-1beta ve IL-6) ve inflamatuvar süreçte rol alan diğer moleküllerin (S100B, RAGE ve fosfo-NFKB-p65) seviyelerinde meydana gelen değişiklikler tanımlanacaktır. Rotenonun veya vortioksetinin etkilerinde S100B/RAGE sinyal yolağının rolünü aydınlatabilmek için hücreler RAGE antagonisti ile muamele edilecek ve parametreler yeniden değerlendirilecektir. Bu çalışma ile hem enterik nörodejenerasyonu engelleyebilecek yaklaşımların denenmesi için yeni bir in vitro bir model tanımlanacak hem de nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde yönelik yeni yolakların araştırılmasının önü açılacaktır.
01/03/2022 →